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Psique

Cómo el virus del Zika causa defectos de nacimiento | Virus del zika

Organoide cerebral infectado con el virus del Zika (verde), que muestra células madre neurales vulnerables (rojo).

«Me levanté la camiseta para comprobar lo que pensé que había sido un pequeño sarpullido por calor», escribe Ali Watkins, corresponsal de BuzzFeed. “Había aparecido a lo abundante de la derecha de mi espalda, saliendo de un puñado de picaduras de mosquitos que había recogido… me había parecido relativamente manso [but] ahora, avanzaba poco a poco por la parte delantera de mi estómago y bajaba por mis piernas … Mientras tanto, mi ojo derecho estaba inflamado y de color rojo brillante, casi como un vaso sanguino roto ”.

Watkins describe los síntomas de una infección por el virus del Zika que contrajo en un delirio flamante a México. Para muchas personas, la infección por este virus transmitido por mosquitos provoca una enfermedad con síntomas similares a los que experimentó Watkins: fiebre, erupción cutánea, dolor en las articulaciones y conjuntivitis. Para otros, estos síntomas son tan leves que pasan completamente desapercibidos.

Sin bloqueo, para las mujeres embarazadas, la infección por el virus del Zika está relacionada con un defecto congénito bajo llamado microcefalia, que resulta en una persona y un cerebro anormalmente pequeños. Investigación publicada hoy en la revista Naturaleza proporciona la primera evidencia directa de que el virus del Zika sí causa microcefalia; varios otros estudios recientes explican por qué el cerebro en exposición es particularmente susceptible a la infección y describen los eventos celulares y moleculares que vinculan la infección con este defecto.

Durante las primeras etapas del exposición fetal, el sistema nervioso consiste en un tubo hueco que corre a lo abundante de la parte posterior del embrión en crecimiento. El revestimiento interior de este tubo neural está repleto de células gliales radiales, que tienen procesos finos que abarcan el corpulencia del tubo. La glía radial actúa como células causa, dividiéndose para producir células nerviosas inmaduras que trepan sobre la fibra alineada radialmente de su célula causa y luego se arrastran a lo abundante de ella, con movimientos similares a amebas, alrededor de la superficie extranjero del tubo.

Las células nerviosas se producen en grandes cantidades ya diferentes velocidades a lo abundante del tubo neural, formando finalmente el cerebro en un extremo y la esencia espinal en el otro. Las células nerviosas inmaduras migran alrededor de fuera en ondas, con cada onda sucesiva migrando más allá de la previo, dando ocupación a las seis capas características de la corteza cerebral, que se forman así de una guisa «de adentro alrededor de fuera».

Investigadores de la Universidad de California en San Francisco utilizaron una técnica sofisticada llamamiento secuenciación de ARN unicelular para analizar los genes que están activos en diferentes tipos de células que se encuentran en el tejido cerebral fetal humano. Sus resultados, publicados la semana pasada en la revista Célula causa celular, muestran que las células gliales radiales expresan niveles elevados de AXL, un receptor de la superficie celular que desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular.

Organoide cerebral infectado con el virus del Zika (verde), que muestra células causa neurales vulnerables (rojo). Imagen: Xuyu Qian / Johns Hopkins Medicine

Ya se sabía que el virus del Zika usa la proteína AXL para infectar las células de la piel humana, por lo que parece probable que el virus además use este mismo receptor para ingresar a las células gliales radiales en el cerebro en exposición. Internamente de la glía radial, AXL se localiza en estructuras llamadas patas terminales, que entran en contacto con los vasos sanguíneos y además con el canal en el centro del tubo neural; esto eventualmente formará el sistema ventricular del cerebro, que está satisfecho de acuosidad cefalorraquídeo. Por lo tanto, una vez que atraviesan la placenta, las partículas del virus del Zika pueden usar las patas terminales para ingresar al cerebro en exposición, ya sea a través del torrente sanguino o del acuosidad cefalorraquídeo.

Utilizando organoides cerebrales, o ‘mini-cerebros’ cultivados en laboratorio derivados de células causa, otros han demostrado que el virus prefiere infectar la glía radial en el prosencéfalo germinal, que da ocupación a la corteza cerebral. El virus inhibe el crecimiento de estas células y además las mata, aparentemente activando TLR3, un receptor del sistema inmunológico que desencadena la asesinato celular programada. La activación de TLR3 además perturba las redes de genes involucrados en la neurogénesis (la formación de nuevas células nerviosas), la diferenciación de las células recién nacidas y el crecimiento de sus fibras.

Investigadores de la Universidad de São Paulo en Brasil, el epicentro del brote presente de Zika, ahora muestran por primera vez que el virus causa microcefalia en un maniquí animal práctico. Infectaron dos cepas diferentes de ratones preñadas con el virus del Zika accidental de un paciente tratado en el municipio brasileño de Belém y examinaron a las crías inmediatamente posteriormente de que nacieron.

Descubrieron que las crías de ratones infectados tenían muchas menos neuronas, por lo que las capas celulares de la corteza cerebral eran significativamente más delgadas que las de las crías nacidas de ratones no infectados, malformaciones muy similares a las observadas en la microcefalia humana. A nivel celular, muchas de las neuronas de las cortezas de los ratones infectados además contenían grandes cavidades, una característica de la asesinato celular programada.

A partir de estos estudios, ahora parece claro que el virus Zika causa microcefalia al infectar y agotar la glía radial en el cerebro en exposición, la población de células ‘fundadoras’ que normalmente generan todos los diferentes tipos de células nerviosas en la corteza cerebral.

La Estructura Mundial de la Salubridad ha patente que el virus Zika constituye una emergencia de vitalidad pública de importancia internacional. Se han confirmado casos en más de 50 países y los epidemiólogos han estimado que más de 2.200 millones de personas en las zonas tropicales y subtropicales del mundo corren ahora peligro de infección. Por lo tanto, los tratamientos se necesitan desesperadamente, y los organoides cerebrales y los modelos animales sin duda ayudarán a los investigadores a probar su efectividad.

Referencias

Nowakowski, TJ, et al. (2016). El estudio de expresión destaca a AXL como un receptor de entrada del virus del Zika candidato en las células causa neurales. Célula causa celular, 5: 591-596 [Full text]

Dang, J., et al. (2016). El virus del Zika agota los progenitores neuronales en los organoides cerebrales humanos mediante la activación del receptor inmunitario innato TLR3. Célula causa celular, 19: 1-8 [PDF]

Cugola, FR, et al. (2016). La cepa brasileña del virus del Zika causa defectos de origen en modelos experimentales. Naturaleza, DOI: 10.1038 / nature18296