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Las células madre de los esquizofrénicos producen menos neuronas | Ciencias

Diferenciación neuronal de neuroesferas tratadas con el inhibidor de p38 SB203580.  Las neuronas se visualizaron mediante tinción inmunocitoquímica de βIII-tubulina (superior) y astrocitos con tinción de proteína ácida fibrilar glial (GFAP, inferior).  Barras de escala, 100 μm

Las células madre obtenidas de pacientes con esquizofrenia portan una mutación genética que altera la proporción de los diferentes tipos de células nerviosas que producen, según un nuevo estudio realizado por investigadores en Japón. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Psiquiatría traslacional, sugieren que la diferenciación neuronal anormal puede contribuir a la enfermedad, de modo que se generan menos neuronas y más células no neuronales durante las primeras etapas del desarrollo del cerebro.

La esquizofrenia es una enfermedad mental debilitante que afecta aproximadamente a 1 de cada 100 personas. Se sabe que es altamente heredable, pero es genéticamente complejo: hasta ahora, los investigadores han identificado más de 100 variaciones genéticas raras y docenas de mutaciones asociadas con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.

Una de las mutaciones mejor caracterizadas asociadas con la enfermedad es una microdeleción en el cromosoma 22, dentro de una región que contiene docenas de genes que se sabe están involucrados en el desarrollo, maduración y función de los circuitos cerebrales. Esta supresión se encuentra en 1 de cada 2000 a 4000 nacidos vivos; todos los pacientes que lo portan presentan diversos síntomas y condiciones psiquiátricas, y poco menos de un tercio de ellos desarrollan esquizofrenia en la adolescencia o en la edad adulta temprana.

Manabu Toyoshima del RIKEN Brain Science Institute y sus colegas obtuvieron células de la piel de dos pacientes esquizofrénicas diagnosticadas con la deleción del cromosoma 22 y de dos individuos sanos, luego las reprogramaron para generar células madre pluripotentes inducidas (iPSC), células no especializadas que, como las células madre embrionarias células, conservan la capacidad de diferenciarse en todos los diferentes tipos de células del cuerpo. Luego compararon las propiedades de las iPSC obtenidas de los pacientes esquizofrénicos con las de los controles sanos.

Primero, los investigadores «sembraron» las células en placas de Petri y las trataron con productos químicos para que comenzaran a diferenciarse en células madre neurales. En estas condiciones, las iPSC se agregan espontáneamente para formar «neuroesferas». Estos grupos esféricos que flotan libremente contienen células madre neurales, que pueden diferenciarse aún más en cualquier tipo de célula nerviosa, y también algunos progenitores neurales, o células nerviosas inmaduras que han comenzado a diferenciarse en neuronas o glía, los tipos de células no neuronales en el sistema nervioso.

Toyoshima y sus colegas notaron de inmediato que las neuroesferas derivadas de las iPSC obtenidas de los pacientes esquizofrénicos eran significativamente más pequeñas que las formadas a partir de las iPSC de los dos controles sanos.

En una inspección más cercana, encontraron otras anomalías. Trataron las neuroesferas con anticuerpos fluorescentes que se unen específicamente a proteínas sintetizadas solo por neuronas o células gliales llamadas astrocitos, y las observaron bajo el microscopio.

Diferenciación neuronal de neuroesferas tratadas con el inhibidor de p38 SB203580. Las neuronas se visualizaron mediante tinción inmunocitoquímica de βIII-tubulina (superior) y astrocitos con tinción de proteína ácida fibrilar glial (GFAP, inferior). Barras de escala, 100 μm Compuesto: Takeo Yoshikawa / RIKEN Brain Science InstituteEsto reveló una diferenciación anormal en las neuroesferas derivadas de los pacientes esquizofrénicos. Formaron significativamente menos neuronas y significativamente más astrocitos que las neuroesferas derivadas de las iPSC de los controles sanos. Además, las neuronas en las neuroesferas de los pacientes migraron distancias más cortas que las derivadas de los controles sanos. También tenían fibras significativamente más cortas.

Estas anomalías se parecen a las observadas en ratones modificados genéticamente que carecen de Dgcr8 gen, que se encuentra en la región del cromosoma 22 que se elimina en algunos pacientes esquizofrénicos. El gen normalmente codifica un microARN que regula la actividad de las células madre neurales mediante la inhibición de una proteína llamada p38, de modo que generan el número correcto de neuronas y células gliales.

Así, parece que los niveles de p38 están aumentados en pacientes esquizofrénicos con deleción del cromosoma 22, y que esto altera el equilibrio de neuronas y glía producido por las células madre neurales. Para confirmar esto, los investigadores inhibieron la p38 en las neuroesferas derivadas del paciente, utilizando una sustancia química llamada SB 203580, y encontraron que esto restauraba parcialmente el desequilibrio, de modo que se parecían más a los de los controles sanos.

Finalmente, utilizaron los mismos anticuerpos para examinar tejido cerebral post-mortem de pacientes esquizofrénicos y observaron niveles significativamente mayores de una proteína sintetizada exclusivamente por astrocitos, lo que nuevamente confirma que la deleción del cromosoma 22 altera el equilibrio del número de neuronas y glía formadas a partir de células madre neurales.

La esquizofrenia es lo que los investigadores llaman una enfermedad heterogénea. Se caracteriza por una constelación de síntomas, como delirios de grandeza o persecución, alucinaciones visuales o auditivas y habla, pensamiento y comportamiento desorganizados. Se llega a un diagnóstico cuando un paciente presenta al menos dos de estos síntomas durante más de un mes. Sin embargo, no hay dos pacientes que presenten exactamente los mismos síntomas y es probable que cada caso implique una combinación única de mutaciones genéticas asociadas con la enfermedad.

En los últimos años ha habido otros hallazgos importantes sobre la base genética de la esquizofrenia y las anomalías cerebrales asociadas con ella. Ahora sabemos, por ejemplo, que las conexiones sinápticas se eliminan erróneamente en la esquizofrenia. También está quedando claro que la variabilidad genética entre neuronas individuales, causada en gran parte por los llamados ‘genes saltarines’, contribuye al desarrollo de enfermedades neuropsiquiátricas, y en 2014, Toyoshima y sus colegas publicaron evidencia de una mayor actividad de genes saltarines en el cerebro de los pacientes. con esquizofrenia.

Sin embargo, los investigadores enfatizan que este último estudio involucró examinar las iPSC de solo dos pacientes esquizofrénicos, y que sus hallazgos pueden aplicarse solo a los pacientes que portan esta mutación en particular, en lugar de a todos los que son diagnosticados con la enfermedad. (También es posible que otras mutaciones asociadas con la esquizofrenia puedan perturbar la diferenciación neuronal de la misma manera). Aun así, los hallazgos pueden ser importantes para nuestra comprensión de esta compleja enfermedad y de otras condiciones del neurodesarrollo como el autismo.

Referencia

Toyoshima, M., et al. (2016). Análisis de células madre pluripotentes inducidas que llevan la deleción 22q11.2. Transl. Psiquiatría, 6, e934. DOI: 10.1038 / tp.2016.206